loader

Glavni

Diagnostika

Od kar proizvaja insulin

Insulin je glavno zdravilo za zdravljenje diabetesa mellitusa tipa 1. Včasih se uporablja tudi za stabilizacijo bolnikovega stanja in izboljšanje njegovega zdravstvenega stanja v drugi vrsti bolezni. Ta snov je po svoji naravi hormon, ki v majhnih odmerkih lahko vpliva na metabolizem ogljikovih hidratov. Običajno pankreas proizvaja dovolj insulina, ki pomaga vzdrževati fiziološko raven sladkorja v krvi. Toda z resnimi motnjami endokrinega sistema injekcijo insulina pogosto postanejo edina možnost za pomoč pacientu. Če ga vzamemo peroralno (v obliki tablet), je žal nemogoče, saj se popolnoma uniči v prebavnem traktu in izgubi svojo biološko vrednost.

Variante za pridobivanje insulina za uporabo v medicinski praksi

Mnogi diabetiki za nekatere so enkrat postavili vprašanje, od kaj pomeni insulin, ki se uporablja v medicinske namene? Trenutno je to zdravilo najpogosteje pridobljeno s pomočjo metod genskega inženirstva in biotehnologije, včasih pa je pridobljeno iz surovin živalskega izvora.

Pripravki, pridobljeni iz surovin živalskega izvora

Pridobivanje tega hormona iz trebušne slinavke prašičev in goveda je stara tehnologija, ki se danes redko uporablja. To je posledica nizke kakovosti zdravila, njene tendence, da povzroči alergijske reakcije in nezadostno stopnjo čiščenja. Dejstvo je, da je hormon beljakovinska snov, sestavljen iz specifičnega sklopa aminokislin.

V zgodnjem in srednjem 20. stoletju, ko ni bilo podobnih drog, je bil tudi tak insulin preurejen v medicini in dovolil, da se zdravljenje diabetikov prinese na novo raven. Hormoni, pridobljeni s to metodo, so zmanjšali krvni sladkor, vendar so pogosto povzročili neželene učinke in alergije. Razlike v sestavi aminokislin in nečistoč v zdravilu vplivajo na stanje pacientov, zlasti pri bolj ranljivih kategorijah bolnikov (otroci in starejši). Drug razlog za slabo toleranco takega insulina je prisotnost njegovega neaktivnega prekurzorja v zdravilu (proinsulin), ki ga v tej variaciji zdravila ni bilo mogoče odpraviti.

V našem času so izboljšani svinjski insulini, ki nimajo teh pomanjkljivosti. Pridobijo se iz prašičje trebušne slinavke, nato pa dobijo dodatno zdravljenje in čiščenje. So večkomponentni in vsebujejo pomožne snovi.

Tovrstna zdravila bolniki prenašajo veliko bolje in ne povzročajo neželenih učinkov, ne zavirajo imunosti in učinkovito znižujejo krvni sladkor. Goveji insulin se danes v medicini ne uporablja, ker zaradi svoje tuje strukture negativno vpliva na imunski in druge sisteme človeškega telesa.

Gensko spremenjeni insulin

Človeški insulin, ki se uporablja za diabetike, je v industrijskem obsegu dosežen na dva načina:

  • z encimsko obdelavo prašičjega insulina;
  • z uporabo gensko spremenjenih sevov Escherichia coli ali kvasa.

Ko fizikalno-kemijske spremembe v molekuli prašičjega insulina pod delovanjem posebnih encimov postanejo identične s človeškim insulinom. Aminokislinska sestava pridobljenega preparata se ne razlikuje od sestave naravnega hormona, ki se proizvaja pri ljudeh. V proizvodnem procesu je zdravilo zelo očiščeno, zato ne povzroča alergijskih reakcij in drugih neželenih manifestacij.

Najpogosteje se insulin pridobiva s pomočjo modificiranih (gensko spremenjenih) mikroorganizmov. Bakterije ali kvas z biotehnološkimi metodami se spremenijo tako, da lahko sami proizvajajo inzulin.

Obstajajo dve metodi za pridobivanje insulina, kot je ta. Prvi od njih temelji na uporabi dveh različnih vrst (vrst) posameznega mikroorganizma. Vsak od njih sintetizira samo eno verigo molekule DNA hormona (le dve sta in spiralno zvita). Potem so te verige povezane in v rezultatni raztopini je že mogoče ločiti aktivne oblike insulina od tistih, ki nimajo biološkega pomena.

Drugi način pridobivanja zdravila z E. coli ali kvasom temelji na dejstvu, da mikroba najprej proizvaja neaktiven inzulin (to je njegov predhodnik, proinsulin). Nato s pomočjo encimske obdelave se ta oblika aktivira in uporablja v medicini.

Vsi ti postopki so običajno avtomatizirani, zračne in vse kontaktne površine z ampulami in vialami so sterilne in linije z opremo so hermetično zaprti.

Metode biotehnologije omogočajo znanstvenikom, da razmišljajo o alternativnih rešitvah problema diabetesa mellitusa. Na primer, do zdaj se izvajajo predklinične študije o proizvodnji umetnih beta celic trebušne slinavke, ki jih je mogoče pridobiti z uporabo tehnik genetskega inženirstva. Morda jih bodo v prihodnosti uporabili za izboljšanje delovanja tega telesa pri bolni osebi.

Dodatne komponente

Proizvodnja insulina brez pomožnih snovi v sodobnem svetu je skoraj nemogoče predstavljati, saj omogoča izboljšanje svojih kemičnih lastnosti, podaljša čas delovanja in doseže visoko stopnjo čistosti.

S svojimi lastnostmi lahko vse dodatne sestavine razdelimo na naslednje razrede:

  • Prolongatorji (snovi, ki se uporabljajo za zagotovitev daljšega trajanja zdravila);
  • dezinfekcijske komponente;
  • stabilizatorjev, zaradi česar se optimalna kislost vzdržuje v raztopini zdravila.

Podaljšanje dodatkov

Obstajajo dolgodelujoči insulin, katerega biološka aktivnost traja od 8 do 42 ur (odvisno od skupine zdravila). Ta učinek dosežemo tako, da v raztopino za injiciranje dodamo posebne snovi - podaljške. Najpogosteje se za to uporablja ena od teh spojin:

Beljakovine, ki podaljšujejo delovanje zdravila, so podvržene natančnemu čiščenju in so nizko alergične (na primer protamin). Cinkove soli prav tako nimajo negativnega učinka niti na aktivnost insulina niti na počutje osebe.

Antimikrobne sestavine

Dezinfekcijska sredstva v sestavi insulina so potrebna, da med shranjevanjem in uporabo ne razmnožujejo mikrobne flore. Te snovi so konzervansi in zagotavljajo varnost biološke aktivnosti zdravila. Poleg tega, če pacient vstopi v hormon iz ene viale samo sebi, potem lahko zdravilo za njega zadostuje za nekaj dni. Zaradi kakovostnih protibakterijskih komponent ne bo treba izločiti neuporabljenega izdelka zaradi teoretične možnosti razmnoževanja v raztopini mikrobov.

Kot razkužilo pri proizvodnji insulina se lahko uporabljajo te snovi:

Za proizvodnjo vsake vrste insulina so primerna določena razkužila. Njihovo medsebojno delovanje s hormonom je nujno raziskano na stopnji predkliničnih preskušanj, ker konzervans ne sme prekiniti biološke aktivnosti insulina ali kakorkoli negativno vplivati ​​na njegove lastnosti.

Uporaba konzervansov v večini primerov vam omogoča injiciranje hormona pod kožo brez predhodnega zdravljenja z alkoholom ali drugimi antiseptiki (proizvajalec to navede v priročniku). To poenostavi dajanje zdravila in zmanjša število pripravljalnih manipulacij pred samim injiciranjem. Toda to priporočilo deluje le, če se raztopina injicira s posamezno inzulinsko brizgo s tanko iglo.

Stabilizatorji

Stabilizatorji so potrebni za zagotovitev, da se pH raztopine vzdržuje na vnaprej določeni stopnji. Kislost je odvisna od varnosti zdravila, njegove aktivnosti in stabilnosti njegovih kemijskih lastnosti. Za proizvodnjo injekcijskega hormona za diabetike se v ta namen običajno uporabljajo fosfati.

Za insuline s cinkom stabilizatorji raztopin niso vedno potrebni, saj kovinski ioni pomagajo vzdrževati potrebno ravnovesje. Če se še vedno uporabljajo, se namesto fosfatov uporabljajo druge kemične spojine, saj kombinacija teh snovi vodi do padavin in neprimernosti zdravila. Pomembna lastnost za vse stabilizatorje je varnost in nezmožnost za pojav reakcij z insulinom.

Izbira injiciranja zdravil za sladkorno bolezen za vsakega posameznega bolnika mora ravnati pristojni endokrinolog. Naloga insulina ni le ohraniti normalno raven sladkorja v krvi, ampak tudi ne škodovati drugim organom in sistemom. Zdravilo mora biti kemično nevtralno, nizko alergeno in po možnosti dostopno. Prav tako je zelo priročno, če se lahko izbrani insulin pomeša z ostalimi različicami do trajanja akcije.

Getting insulin: vsi osnovni načini

Insulin je snov, ki se tvori v trebušni slinavki ("otočki Langerhansa"). Ta hormon je ključnega pomena za metabolizem praktično vseh telesnih tkiv, saj zagotavlja odprtost celičnih membran za sestavine glukoze. Medtem ko proizvodnja inzulina ni bila sintetična, so bili mnogi bolniki s sladkorno boleznijo obsojeni na smrt, saj se glukoza uporablja za proizvodnjo vseh vrst molekul, ki vsebujejo ogljik, in je edini vir energije za mitohondrije. V odsotnosti insulina celična membrana prehaja nepomembno količino glukoze, kar vodi do celične smrti zaradi pomanjkanja prehrane.

Absolutna in relativna insuficienca insulina

Diabetes, kot vemo, ima dve vrsti. Prvi tip se zgodi, ko oseba uniči beta celice zgoraj omenjenih "otočkov Langerhansa". To je absolutna pomanjkljivost insulina. Diabetes druge vrste se razvije z relativno insulinsko insuficienco - napačen učinek insulina na to ali drugo vrsto tkiva. Dejstvo, da raven sladkorja v krvi ureja nekakšen hormon v trebušni slinavki, je domnevalo, da ruski zdravnik I.M. Sobolev sredi 19. stoletja. Nekoliko kasneje je P. Langerhans ugotovil, da je v žlezi obstajalo nekaj posebnih področij, O. Minkowski in D. Mehring pa sta vzpostavila povezavo med temi "otočki" in ravni sladkorja v krvi med poskusi na psih. Približno 20 let je šlo za pridobivanje iz "otočkov Langerhansa", kar proizvajajo, in poskuša uvesti pridobljene snovi v obliki vodnih raztopin istim psom. Povedati je treba, da so izkušnje z diabetičnimi ozdravljenji v štiričlenih prijateljih do leta 1916 krunili z uspehom, vendar je njihov razvoj prekinil Prva svetovna vojna (dela N. Paulescuja).

V okviru poskusov na psih, torej deluje F. Bunting živali na trebušni slinavki, da je veliko od tega degenerirala, ostanejo le območja z Langerhansovih celic. Po številnih eksperimentih Banting se odločili, da za pripravo ekstraktov pankreasa strjuje, ki še ni vsebovala prebavne žleze, in nastali material smo testirali pri 14 letih L. Thompson, ki so prejeli hude alergijske reakcije zaradi sestavin stranskih. Očiščena od nečistoč se je zavezala D. Collip, zaradi česar je bil izoliran prvi insulin, ki se je vrnil iz koma desetletnega dečka. Podobno se v nekaterih državah zdaj doseže inzulin iz trebušne slinavke (goveda) ali prašičev. Od 1 kg snovi se lahko ekstrahira 0,1 g insulina.

Tehnologije prejšnjega stoletja

Pri proizvodnji nareže je (pogosto zamrznjena) substrat podvržemo ekstrakciji kislino etanol (dvostopenjsko zdravljenjem z nakisanim etanolom), nakar se rezultati kemijske reakcije nevtraliziramo in podvržemo izsoljevanja postopek - ločevanje iz raztopine z dodajanjem druge snovi, več cinkovih soli. Raztopino kristaliziramo in posušimo. Ekstrakt po takšnih manipulacijah vsebuje približno 90% insulina. Preostale delnice zasedajo dodatne snovi:

  • polipeptid pankreasa;
  • glukagon;
  • proinsulin;
  • somatostatin.

Ti elementi omogočajo imunogeno zdravilo, kar pomeni, da človeško telo proizvaja protitelesa, ki povzročajo alergične reakcije. Imunogenost zdravila temelji predvsem na proinzulina, ki je prekurzor molekule inzulina in nadalje obsega (C-peptid), ki ima različne spremembe v različnih živih bitij.

Zato je bil nastali material podvržemo ponovno obdelavo raztapljanje in prekristalizacijo, ki omogoča povečanje insulina je več kot 90% (standardna stopnjo čiščenja). Treba je povedati, da zdravilo, pridobljen iz trebušne slinavke parkljarjev, manj primerna oseba od insulina ekstrahiramo iz prašičjih drobovjem. Sama po sebi, inzulin sestavljen iz 51 aminokislin, ki ljudi in parkljarjev ne sovpadajo 3 (učinek, se domneva vegetarijansko prehrano bikov), in pri ljudeh, in namesto vsejedim prašič samo ena aminokislina. Zato goveji insulin (in njegove zmesi s prašiči) ni dodeljena diabetičnih bolnikih v zgodnjih fazah bolezni, nosečnosti in kratkoročno terapijo (npr po operaciji). Lahko povzroči veliko različnih neželenih učinkov, do sprememb v podkožni maščobi na mestu injiciranja.

Monokomponentni insulin

Pred zdravniki in znanstveniki, saj odkritju insulina šlo za povečanje stopnje čiščenja za zmanjšanje alergijskih reakcij bolnikov. V ta namen navedenega ekstrakta standardne čistosti usmerjena kromatografiji (običajno tekočine), v katerem je insulinski monopikovy tvorjena na steni aparata (vključno monodezamino- monoagregin- in monoetilinsuliny). Če je nastali material kromatografirali večkrat, se izkaže enokomponentnih insulina, ki daje znatno manj stranskih učinkov in ima visoko aktivnost. Takšen insulin na steklenici je običajno označen kot "MS".

Kako dobivate insulin v 21. stoletju? Do sedaj zgornja polsintetična metoda ni postala zastarela, ko je surovina podvržena številnim korakom čiščenja. Slabost v tem primeru je odvisnost od dobave od živinorejskih kmetij. Dve drugi metodi - popolni kemični ciklus ali proizvodnja iz trebušne slinavke ljudi se ne zdi mogoče v povezavi z neekonomično, neetično uporabo človeškega tkiva. Zato, ker so konec 20. stoletja zahodne družbe ( "Hoechst", "Novo Nordisk", "Eli Lilly", "Aventis") obvlada in patentirana biosintezne temelji na tehnologiji genskega inženiringa.

Vloga E. coli in kvasa pri nastajanju insulina

Opis postopka izdelave insulina z biološkim sintezo izgleda na splošno približno takole: Izbrani humani gen insulina vnesen v genom E. coli, ki hitro sintetizira proinzulina, iz katerega je encim potem cepi C-peptida (s "Eli Lilly" tehnologijo izdelan). Novo Nordisk proizvaja hormon nekoliko drugače. Tu je bil ustvarjen umetni gen miniproinsulin, ki ima C-peptid "rep". To je veliko krajše od insulina, potrebnega za zdravilo. Gen je nameščen v kletko pekovskega kvasa, ki je razdeljen in ustvarja potrebne količine surovin. Po tem se mini C-peptid odstrani iz pridobljenega materiala in pridobi snov z visoko stopnjo čiščenja, identična človeškemu insulinu.

Družba "Aventis" kot osnovo vzame makaka gena, v kateri insulin sovpada s človeškim insulinom. Z uporabo matriksne ribonukleinske kisline dobimo DNA kloniranje iz tega gena in ga vstavimo v celice Escherichia coli. Glavna naloga proizvodnih podjetij je popolno čiščenje končnega izdelka pred nečistočami v obliki sledi mikroorganizmov in ostankov samih organizmov. Sodobni načini nadzora v proizvodnji to omogočajo tako učinkovito, da je biosintetični insulin skoraj identičen glavnim svetovnim dobaviteljem.

Trajanje drog

V prvih dneh po njenem videzu insulina imeli relativno kratek čas delovanja (nastopa delovanja 15-40 minut, vendar "delajo" ne več kot 1,5-4 ur), kar je privedlo do potrebe po ustvarjanju z dolgotrajnim delovanjem zdravil. Njihova kemična sestava vključuje protamin (beljakovina, pridobljena iz Vranica rib, ki se alkalna), fosfatni pufer (ohraniti nevtralno pH vrednost) in cink, ter fenola (kreazon), da se omogoči kristalizacijo. Zaradi takšnih dodatkov smo dobili NPH-insulin.

Ko so raziskovalci odkrili, da dodatek majhnih količin cinka pri nevtralnem pH pogoji podaljša trajanje delovanja insulina, je izumil insulina cinkov suspenzija (ISC), od katerih je prva dozirna oblika bil inzulin "zanke". On in njegovi poznejši analogi so omogočili kurativni učinek pri 6-8 urah za vmesni učinek insulina in 8-10 ur pri dolgotrajnem delovanju. Vendar pa je treba zapomniti, da vmesni in dolgotrajni insulin začne delovati po 2 in 4 urah in traja 6-8 in 8-10 ur.

Zato mora vsak bolnik s sladkorno boleznijo imeti vsakodnevno obliko insulina.

Insulin kot pripravljeno zdravilo vsebuje tudi konzervanse in razkužila. To je Creson in fenol (če sploh, zdravilo diši neprijetno), metilparaben, cinkovi ioni. Vsaka dozirna oblika vsebuje svojo razkužilno komponento. Na primer, fenol se ne uporablja za ICS, saj spreminja fizikalne lastnosti insulina (metil parabenzoat se uporablja v ICS). Poleg tega pripravki vsebujejo sestavine, ki dajejo lastnosti pufra in prenesejo insulin v kristalno stanje. Za EKI je to NaCl, za druge dozirne oblike - fosfate. Bolniki lahko prejemajo inzulin v različnih oblikah, vključno z aerosolom, raztopino ali suspenzijo. Zdravilo je lahko nevtralno ali kislo. Standardne koncentracije sproščanja so: 500 enot / ml, 250, 100, 80 in 40.

Zgodovina proizvodnje insulina

Od leta 1921, kdaj Bunting in Best so odkrili insulin, in doslej, zdravljenje z insulinom ostaja edino resno orodje za vzdrževanje diabetesa mellitusa tipa I. V preteklih letih so znanstveniki po vsem svetu porabljen (in še naprej vodi) poglobljene študije namenjen maksimalni uskladitvi kakovosti in akcijskega tujca v telesu hormona do svojega "naravnega standardom", tj insulin, ki proizvaja beta celico človeške trebušne slinavke. Tako lahko danes govorimo o več generacijah tega pomembnega medicinskega izdelka - kot odskočna deska za napredovanje diabetologije.

Prvi pripravki insulina so rešili življenje pacientov, vendar so ustvarili določene nevšečnosti, saj je bilo njihovo delovanje prekratek. Pogosto je prišlo do okužbe telesa zaradi slabega čiščenja in visoke kislosti zdravila in insulin za injiciranje je bil pripravljen neposredno na postelji bolnika. Zato so znanstveniki poskušali izboljšati topnost zdravila in povečati trajanje njenega delovanja. Zaradi dodajanja proteina v raztopini insulina protamin in cinkov hidroksid Dolgotrajna zdravila so bila pridobljena: protamin-cink-insulin in insulin-cink suspenzija. To so narekovali predvsem interesi bolnikov, da bi jim zagotovili bolj prosti režim življenja. Od začetka 40. let prejšnjega stoletja se enkratno dajanje podaljšanih pripravkov insulina hitro širi. Toda kmalu je postalo jasno, da take taktike ne omogočajo stabilnega normaliziranja ravni glukoze v krvi - npr. je preobremenjen z razvojem hudih hipoglikemičnih stanj.

Raztopine prvih sintetiziranih insulinov so imele kisle reakcije, ki jih je zaščitil pred cepljenjem z zaprtimi encimi trebušne slinavke in upočasnil absorpcijo hormona. Vendar pa ta generacija "kiselih" insulinov ni imela dovolj stabilnosti in je vsebovala veliko število nečistoč. Nadaljnja prizadevanja so bila usmerjena v pridobivanje insulina z nevtralno reakcijo (pH 7,0-7,6), tako da so manj razdražili tkivo in se hitro absorbirali iz podkožne maščobe.

Začetni proizvod za proizvodnjo insulina je trebušna slinavka in prašiči. Kemična struktura človeškega in živalskega insulina se razlikuje v aminokislinski sestavi, manjša razlika v svinjskem insulinu, z eno samo aminokislino. To je razlog za najnižjo antigensko delovanje v primerjavi z drugimi insulini živalskega izvora.

Od leta 1982 je praksa zdravljenja bolnikov s sladkorno boleznijo vključevala uporabo tako imenovanih humani insulin. Njegova sinteza se trenutno izvaja na dva načina. Prvi je po preoblikovanje prašiča kot posledica zamenjave aminokislinskega alanina s treoninom. Druga metoda - genetski inženiring o spremembi mesta DNA. V tem primeru je gen, ki je odgovoren za proizvodnjo insulina pri ljudeh, vdelan v DNA seva E. coli ali kvasnih bakterij. Vendar pa človeški insulin, pridobljen na ta način, ni dovolj očiščen, vsebuje proizvode vitalne aktivnosti bakterij. Nove metode pridobivanja humanega insulina (semisinteza, biosinteza) vključujejo faze kromatografskega čiščenja (zlasti iz komponent bakterij, ki proizvajajo inzulin.

Človeški insulin se absorbira hitreje kot preparati prašičjega insulina, ker je bolj topna v vodi. Je fiziološko in na splošno bolj pozitiven za kratko delujoči insulin. Vendar pa ima za srednje dolg insulin to dejstvo negativno vrednost, saj skrajša trajanje delovanja, kar lahko povzroči neželene posledice, zlasti pri uvajanju večernega odmerka insulina. Na sedanji stopnji zdravljenja bolnikov z diabetesom mellitus se uporabljajo pripravki tako živali kot humanega insulina.

Čistost pripravkov insulina, ki se uporabljajo v klinični praksi se določi s stopnjo čiščenja njihove sestavne sestavine (stabilizatorjev in prolongators, onesnaževalci in konzervansi, kot tudi proinzulin, glukagon, pankreasa polipeptid, in drugi proteini). Nečistoče, prisotne v standardnem insulinu, spodbujajo nastanek protiteles, ki se vežejo na insulin in zavirajo njegovo hipoglikemično aktivnost. Vse to otežuje kompenziranje metabolizma ogljikovih hidratov, ki ima tako pomembno vlogo pri ohranjanju zdravja bolnikov s sladkorno boleznijo.

V zadnjih letih se delo za ustvarjanje nove generacije insulina izvaja predvsem v smeri sinteza poceni, maksimalno prečiščeni, zelo učinkoviti, toplotno odporni humani insulini, čim bližje endogenomu proizvedenemu hormonu, pa tudi čiščenje nečistoč v heterolognih pripravkih insulina se nadaljuje.

Pri uporabi insulinskih zdravil morajo voditi podatki, prikazani na viali. V povprečju je obdobje skladiščenja 2-3 leta. V nekaterih primerih se lahko podaljša za 1 leto, če je shranjena na temnem mestu in pri konstantni temperaturi (4-10 ° C), pri sobni temperaturi pa ponavadi nekaj mesecev.

V poznih sedemdesetih letih je bilo novih termostabilni insulini s koncentracijo 100 in 500 enot / ml, ki ne potrebujejo shranjevanja v hladilniku. Insulini so izdelani v vialah s 5 in 10 ml s koncentracijo 40, 80, 100 in 500 enot na ml.

Uporabljajo se v sodobni diabetologiji, ki se najpogosteje uporabljajo Podaljšani insulin, v katerem je prolongirno sredstvo proteinska snov protamin. Ta skupina zdravil vključuje NPH Iletin (Lilly), Propafan (Novo) Homofan (Pliva), in drugi. Podaljšanega insulina, katerega delovanje temelji na podaljšanje delovanja insulina s cinkom (cink-insulinov), se uporabljajo manj pogosto. Insulin v tej skupini so Insulong (Pliva), trak (Novo, zaljubljen) Monotard (Novo), Semilente (Novo), Ultralente (Novo) in drugi. Nove droge vsebujejo uvedli v poznih osemdesetih v klinični praksi kompleks insulinov kratkega in dolgotrajnega delovanja. Ta skupina vključuje Aktrafan (Novo) v skladišču (Hoechst) Glavnik (Hoechst) Mikstard (Novo), in drugi. Na primer, Aktrafan HM v svoji sestavi vsebuje 30% aktrapitsa (kratko delujoči inzulin) in 70% Protafan (bazalni -prekinjeno).

Glede na vsebnost proinsulina pripravki insulina so razdeljeni na:

  • POMEMBNO (količina proinsulina je več kot 10.000 delcev na milijon delcev insulina);
  • MONOPIKOVYE (manj kot 3000, njegov izboljšan monopik je manj kot 50);
  • MONO-KOMPONENTA (manj kot 10 delcev na milijon delcev insulina).

Monopenski in monokomponentni insulin se praktično razlikujejo popolna odsotnost nečistoč. Ko se kromatografirajo, se zabeleži samo en vrh, kar kaže na visoko stopnjo čiščenja teh pripravkov.

Odvisno od od trajanja ukrepa Obstajajo tri vrste insulina:

  • KRATKOROČNA,
  • POVPREJNA TRAJANJE
  • DOLGOROČNA AKCIJA.

Insulin kratkotrajno delovanje ima hiter in sorazmerno kratki hipoglikemični učinek; insulini povprečno trajanje začnejo delovati 1,5-2 ure po njihovem dajanju in do 12-20 ur ter inzulin dolgotrajno delovanje - 4 ure in do 36 ur.

Insulini

Doktor medicinskih znanosti, prof. Lobanova EG, dr. Chekalina N.D.

Insulin (iz lat. insula - otoček) je protein-peptidni hormon, ki ga proizvajajo β-celice otočkov Langerhansove trebušne slinavke. V fizioloških pogojih v β-celicah se insulin tvori iz preproinsulina, enovrstnega predhodnega proteina, ki vsebuje 110 aminokislinskih ostankov. Po prenosu membrano grobo endoplazemski retikulum iz preproinzulin cepimo signalni peptid 24 aminokislin, ki je proizveden proinzulina. Dolga proinzulin verige v aparatu Golgi je pakiran v granule, pri čemer hidroliza cepimo štiri osnovne aminokislinske ostanke, da se tvori insulin in C-terminalni peptid (fiziološke funkcije C-peptid znan).

Molekula insulina je sestavljena iz dveh polipeptidnih verig. Ena od njih vsebuje 21 aminokislinskih ostankov (veriga A), drugi - 30 aminokislinskih ostankov (veriga B). Verige so povezani z dvema disulfidnima mostovima. Tretji disulfidni most je oblikovan znotraj verige A. Celotna molekulska masa insulinske molekule je okoli 5700. Aminokislinsko sekvenco insulina se šteje za konzervativno. Večina vrst ima en inzulinski gen, ki kodira en protein. Izjema so podgane in miši (imata dva insulinska gena), sta dva insulina, ki ju razlikujeta dva aminokislinska ostanka verige B.

Primarna struktura insulina v različnih bioloških vrstah, vklj. in pri različnih sesalcih, je nekoliko drugačna. Najbolj blizu človeški strukturi insulina je prašičji insulin, ki se od človeka razlikuje za eno aminokislino (v svoji verigi B je ostanek alanina namesto ostankov aminokisline treonina). Goveji insulin se od človeka razlikuje s tremi aminokislinskimi ostanki.

Zgodovinsko ozadje. Leta 1921 je Frederick G. Banting in Charles H. Best, ki delajo v laboratoriju John J. R. McLeod na univerzi v Torontu, smo izolirali iz ekstrakta trebušne slinavke (kot se je izkazalo kasneje, ki vsebuje amorfen insulina), ki znižuje nivoje glukoze v krvi pri psih z eksperimentalnim diabetes mellitusom. Leta 1922, trebušne slinavke izvleček predstavil prvega pacienta - 14-letni Leonard Thompson, diabetični bolnik, in s tem rešil življenje. Leta 1923 je James B. Collip razvili metodo čiščenja izvleček sprosti iz trebušne slinavke, ki se je kasneje dovoljena iz trebušne slinavke prašičev in goveda aktivnih izvlečkov, ki dajejo ponovljive rezultate. Leta 1923 so Banting in MacLeod za odkritje insulina prejeli Nobelovo nagrado za fiziologijo ali medicino. Leta 1926 sta J. Abel in W. Du Vignot dobila insulin v kristalni obliki. Leta 1939 je insulin najprej odobril FDA (Food and Drug Administration). Frederick Sanger celoti izpeljanega zaporedja aminokislin insulina (1949-1954 gg.) V letu 1958 je bilo Sanger prejel Nobelovo nagrado za delo na dešifriranja strukturo proteinov, še posebej inzulina. Leta 1963 so sintetizirali sintetični insulin. Prvi rekombinantni humani insulin je odobrila FDA v 1982.-analog insulin (insulin lispro) je odobrila FDA leta 1996

Mehanizem delovanja. Pri izvajanju insulinskih učinkov ima svojo interakcijo s specifičnimi receptorji, ki lokalizirajo plazemsko membrano celice, vodilno vlogo in tvorbo kompleksa insulinsko receptorja. V kombinaciji z insulinom receptorja, insulin prodre v celico, kar vpliva na fosforilacijo celičnih proteinov in sproži številne intracelularne reakcije.

Pri sesalcih, so receptorji inzulina na voljo na skoraj vse celice - tako klasične ciljne inzulina celic (hepatocitov mišičnih celic, maščobne celice) ter na krvne celice, možgani, in spolnih žlez. Število receptorjev na različnih celicah se giblje od 40 (eritrocitov) do 300 tisoč (hepatociti in lipociti). Inzulinski receptor se nenehno sintetizira in razpada, čas njegovega razpolovnega časa pa je 7-12 ur.

Insulin receptor velik transmembranski glikoprotein, sestavljen iz dveh a-podenot z molekulsko maso 135 kDa (vsaka vsebuje ostanka 719 ali 731 aminokislin odvisno mRNA spajanje) in dveh beta podenot z molekulsko maso 95 kDa (za 620 aminokislinskih ostankov). Podenote so med seboj povezane z disulfidnimi vezmi, da se tvori heterotetramerni strukture p-a-a-p. Podenote alfa se nahajajo izvencelično in vsebujejo mesta za vezavo insulina, ki so prepoznavni del receptorja. Beta-podenoti tvorijo transmembransko domeno, imata tirozin-kinazno aktivnost in opravljajo funkcijo transformacije signala. Vezava insulina na a-podenote rezultatih insulinski receptor stimulacijo aktivnosti tirozin kinaze, ki ga podenote p avtofosforilacija ostankov tirozin pride do agregacije a, p-heterodimerov in hitro internalizacije kompleksov hormonskimi receptorji. Aktivirani insulinski receptor sproži kaskado biokemičnih reakcij, vključno z fosforilacija drugih proteinov v celici. Prvi od teh štirih reakcij je fosforilacija proteinov imenovanih substrati insulinski receptor (substrat insulinski receptor) z, - IRS-1, IRS-2, IRS-3 in IRS-4.

Farmakološki učinki insulina. Insulin vpliva na skoraj vse organe in tkiva. Vendar pa so njegovi glavni cilji jetrna, mišična in maščobna tkiva.

Endogeni insulin je najpomembnejši regulator presnove ogljikovih hidratov, eksogeni pa je specifično sredstvo za zniževanje sladkorja. Učinek insulina na presnovo ogljikovih hidratov, je posledica dejstva, da se izboljšuje glukoze prometa skozi celične membrane in njene izkoriščenosti tkiv, pospešuje pretvorbo glukoze v glikogena v jetrih. Insulin zavira tudi endogeno produkcijo glukoze z zaviranjem glikogenolizo (porušitev glukoze glikogena) in glukoneogenezo (sinteza glukoze iz virov zunaj ogljikovih hidratov - na primer iz amino kislin, maščobne kisline). Poleg hipoglikemije ima inzulin tudi številne druge učinke.

Učinek insulina na metabolizem maščevja se kaže v zaviranju lipolize, kar vodi k zmanjšanju vnosa prostih maščobnih kislin v krvni obtok. Insulin posega v nastanek ketonskih teles v telesu. Insulin izboljša sintezo maščobnih kislin in njihovo kasnejšo esterifikacijo.

Insulin sodeluje pri metabolizmu beljakovin: povečuje prenos amino kislin skozi celično membrano, spodbuja sintezo peptidov, zmanjša porabo proteinskih tkiv in zavira pretvorbo aminokislin v keto kisline.

delovanja insulina spremlja aktivacijo ali inhibicijo nekaterih encimov: stimulirano glikogenske sintetaze, piruvata dehidrogenazo, heksokinaza, inhibirana lipaze (lipidov in hidrolizo maščobnega tkiva in lipoprotein lipaze zmanjšanjem "motnosti" v krvnem serumu po zaužitju hrane bogate z maščobami).

Slinavka fiziološko uravnavanje biosinteze in izločanja insulina igra glavno vlogo pri koncentraciji glukoze v krvi: s povečanjem vsebnosti izločanja insulina se poveča pri nižji - upočasni. Na izločanja insulina, kot glukoze vplivajo elektrolite (zlasti ionov Ca 2+), aminokislin (vključno z levcinom in arginin), glukagon, somatostatina.

Farmakokinetika. Pripravki insulina, vbrizganega insulina sc, I / m ali / in (v / v vnesite samo insulin s kratkim delovanjem in samo z diabetičnim predkomom in komo). Insulina ne morete injicirati v suspenzijo. Temperatura injiciranega insulina mora ustrezati sobni temperaturi, hladni insulin se absorbira počasneje. Najbolj optimalen način za stalno insulinsko terapijo v klinični praksi je sc administration.

absorpcija teža in pojav insulina učinek odvisen od mesta injiciranja (običajno insulina vbrizganega v trebuhu, bokih, zadnjici, nadlahti), pri čemer odmerek (odmerek insulina), koncentracija insulina v pripravku in drugi.

Hitrost absorpcije insulina v krvni obtok iz kraja n / k dajanja odvisen od številnih faktorjev - vrsto insulina, mesta injiciranja, lokalna hitrost toka krvi, lokalne aktivnosti mišic (na enem mestu je priporočljivo dajati ne več kot 12-16 enot drogo) količina uporabljenega insulina. Najhitrejša insulina v kri iz podkožnega tkiva v sprednjo trebušno steno počasi - rame, sprednjo površino stegnenice in počasneje - od subscapular regije in zadnjice. To je posledica stopnje vaskularizacije podkožnega maščobnega tkiva teh območij. Profil delovanja insulina je podvržen precejšnjim nihanjem pri različnih ljudeh in v isti osebi.

Insulin krvi veže na alfa in beta globulinov, ok - 5-25%, vendar lahko poveča vezavo zdravljenja zaradi pojava serumskih protiteles (protitelesa za eksogeno nastajanjem insulina povzroča inzulinsko rezistenco, z uporabo sodobnih visoko očiščenega insulini redko ). T1/2 krvi manj kot 10 minut. Večina insulina, ki vstopa v krvni obtok, je podvržena proteolitičnemu razpadanju v jetrih in ledvicah. Hitro izločajo iz telesa ledvice (60%) in jetra (40%); Manj kot 1,5% se v urinu izloči nespremenjeno.

Preparati insulina, ki se trenutno uporabljajo, se med seboj razlikujejo, med drugim tudi. Sredstva, trajanje delovanja, pH raztopine (kisla in nevtralna), prisotnost konzervansov (fenol, krezol, fenol-krezola, metil parabena), koncentracije inzulina - 40, 80, 100, 200, 500 ie / ml.

Razvrstitev. Insulini so običajno razvrščeni po poreklu (govedo, prašiči, humani in humani insulinski analogi) in trajanje delovanja.

Odvisno od virov priznanih insulini živalskega izvora (predvsem prašičev pripravki insulina), polsintetični pripravkih humanega insulina (pripravljen iz prašičjega inzulina z encimsko transformacijo) pripravki humani insulin genskim inženiringom (rekombinantno DNA, pridobljen z genetskim inženiringom).

Za medicinsko uporabo je bil insulin predhodno pridobljen predvsem iz trebušne slinavke, nato iz trebušne slinavke, saj je prašičji insulin bližji humanemu insulinu. Ker goveji insulin, ki se od človeka razlikuje od treh aminokislin, pogosto povzroča alergične reakcije, se danes praktično ne uporablja. Svinjski insulin, ki se od človeka razlikuje od ene aminokisline, redko povzroča alergične reakcije. Preparati insulina z nezadostnim čiščenjem lahko vsebujejo nečistoče (proinsulin, glukagon, somatostatin, proteine, polipeptide), ki lahko povzročijo različne stranske reakcije. Sodobne tehnologije omogočajo očiščenje (monoplastično - kromatografsko očiščeno z izolacijo "vrha" insulina), visoko prečiščenega (monokomponentnega) in kristaliziranega pripravka insulina. Pri insulinskih pripravkih živalskega izvora se daje prednost monopiranemu insulinu, pridobljenemu iz trebušne slinavke prašičev. Inzulin, pridobljen z metodami genskega inženiringa, popolnoma ustreza aminokislinskemu sestavku humanega insulina.

Aktivnost insulina se določi z biološko metodo (z zmožnostjo znižanja glukoze v krvi pri kuncih) ali fizikalno-kemijske metode (z elektroforezo na papirju ali s kromatografijo na papirju). Za eno enoto ali mednarodno enoto se vzame dejavnost 0,04082 mg kristalnega insulina. Človeška trebušna slinavka vsebuje do 8 mg insulina (približno 200 enot).

Insulin preparati trajanja je razdeljena na pripravke kratke in hitro delujoči - posnemajo normalno fiziološko izločanje insulina trebušne slinavke, kot odziv na stimulacijo, pričakovana pripravki in z dolgotrajnim učinkom - posnemajo izločanje bazalni (ozadje) insulina, kot tudi kombinirani pripravki (ki združuje dva koraka).

Obstajajo naslednje skupine:

Insulini ultrazvočne akcije (hipoglikemični učinek se razvije 10-20 minut po odmerku SC, najvišji učinek se doseže v povprečju po 1-3 urah, trajanje delovanja pa 3-5 ur):

- Insulin lispro (Humalog);

- insulin aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

- insulin glulisin (Apidra).

Kratkodelujoči insulin (nastop delovanja je ponavadi v 30-60 minutah, največji učinek v 2-4 urah, trajanje delovanja do 6-8 ur):

- Inzulinsko topni [človeški genski inženiring] (Actrapid NM, Gensulin R, Rinsulin R, Khumulin Regular);

- Insulin topen [humani polsintetični] (Biogulin R, Humodar R);

- insulin topen [svinjski monokomponent] (Actrapid MS, Monodar, Monosuinsulin MK).

Dolgotrajni inzulinski pripravki - vključevati zdravila srednje dolgih in dolgotrajno zdravljenih zdravil.

Srednje trajanje insulina (od 1.5-2 ure, najvišji po 3-12 urah, trajanje 8-12 ur):

- -Isophane insulina [Human Genetic Engineering] (Biosulin H Gansulin H Gensulin N Insuman Basal HT insuran NPH Protafan HM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

- insulin-izofan [humani polsintetični] (Biogulin N, Humodar B);

- insulin-izofan [prašičji monokomponent] (Monodar B, Protafan MS);

- kompozitno suspenzijo insulin-cink (Monotard MS).

Dolgo delujoči insulini (od 4 do 8 ur, najvišji po 8-18 urah, skupno trajanje 20-30 ur):

- insulin glargin (Lantus);

- Insulin Detemir (Levemir Penfill, Lewemir FlexPen).

Kombinirani ukrepi za pripravo insulina (dvofazna zdravila) (hipoglikemični učinek se začne 30 minut po uporabi SC, doseže največ po 2-8 urah in traja do 18-20 ur):

- bifazni insulin [človeško semisintetično] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

- bifazni insulin [človeški genski inženiring] (Gansulin 30R, Gansulin M30, Insuman Komb 25 GT, Mixtard 30 NM, Humulin M3);

- insulin aspart dvofazni (NovoMix 30 Penfill, NovoMix 30 FlexPen).

Insulini ultrazvočne akcije - analogi humanega insulina. Znano je, da so endogeni insulin v β-celicah trebušne slinavke, pa tudi molekule hormonov pri kratkodelujočih raztopinah insulina polimerizirani in so heksameri. Z n / uvodom se heksamerne oblike počasi absorbirajo in ni mogoče ustvariti vrha koncentracije hormona v krvi, podobno kot pri zdravi osebi po jedi. Prvi kratkodelujoči analog insulina, ki se absorbira iz podkožnega tkiva 3-krat hitreje kot humani insulin, je bil insulin lispro. Insulin je lizpro derivat humanega insulina, pridobljen z permutiranjem dveh aminokislinskih ostankov v insulinski molekuli (lizin in prolin na mestih 28 in 29 v verigi B). Sprememba insulinske molekule moti nastanek heksamerjev in zagotavlja hiter pretok zdravila v krvni obtok. Skoraj takoj po dajanju SC v tkivih insulinske molekule lyspro v obliki heksamerov hitro odcepijo v monomere in vstopijo v kri. Naslednji insulinski analog, insulin aspart, smo ustvarili z zamenjavo proline v položaju B28 z negativno nabitim asparaginsko kislino. Tako kot insulin, tudi po dajanju zdravila lyspro hitro razpade tudi v monomere. V insulinu glulisin zamenjava aminokislinskega asparagina humanega insulina na položaju B3 za lizin in lizin na položaju B29 za glutaminsko kislino tudi spodbuja hitrejšo absorpcijo. Analoge insulina ultrashortnega delovanja se lahko dajejo neposredno pred obroki ali po jedi.

Kratkodelujoči insulin (imenovani tudi topni) so raztopine v pufru z nevtralnimi vrednostmi pH (6,6-8,0). Namenjeni so za subkutano, manj pogosto intramuskularno injekcijo. Po potrebi se jih daje intravensko. Imajo hiter in sorazmerno kratki hipoglikemični učinek. Učinek po subkutanem injiciranju pride v 15-20 minutah, doseže največ po 2 urah; skupno trajanje od približno 6 ur so v glavnem uporabljajo v bolnišnici v vzpostavitev potrebnega odmerka insulina pacientu, kot tudi zahteva hitro (nujno) učinka -. v diabetično komo in precoma. S / v uvodu T1/2 je 5 minut, tako da se s ketoacidozno komo diabetesa inzulin injicira intravensko v kapljico. Kratko delujoči insulinovi pripravki se prav tako uporabljajo kot anabolične učinkovine in so praviloma predpisani v majhnih odmerkih (4-8 enot 1-2 krat na dan).

Srednje trajanje insulina slabše topno, bolj počasi absorbira iz podkožnega tkiva, s čimer ima daljši učinek. Podaljšana učinek teh zdravil se doseže s prisotnostjo posebnega prolongator - protamina (izofani, Protafan, bazalni) ali cink. Pojemanje absorpcije insulina v pripravkih, ki vsebujejo suspenzijo cinka iz insulina, je posledica prisotnosti cinkovih kristalov. NPH inzulina (NPH inzulin ali Isophane) je suspenzija insulina s protaminom (protamina - protein izoliran iz Vranica rib) v stehiometričnem razmerju.

Dolgo delujočemu insulinu se nanaša na insulin glargin - analog človeškega insulina, pridobljen z metodo DNA-rekombinantne tehnologije - prvi insulinski pripravek, ki nima izrazitega vrhunca delovanja. Insulin glargin se proizvaja z dvema spremembama v insulinski molekuli: z zamenjavo na mestu 21 verige A (asparagin) z glicinom in z dodatkom dveh argininskih ostankov na C-konec verige B. Pripravek je bistra raztopina s pH 4. Kislinski pH stabilizira heksamere insulina in zagotavlja dolgo in predvidljivo absorpcijo zdravila iz podkožnega tkiva. Vendar pa zaradi kislega pH insulina glargin ni mogoče kombinirati s kratkodelujočimi insulini, ki imajo nevtralen pH. Enkratna uporaba insulina glargin zagotavlja 24-urni glikemični nadzor brez gliv. Večina insulinskih pripravkov ima tako imenovano. "Vrh" akcije, označen, ko koncentracija insulina v krvi doseže največ. Insulin glargin nima izrazitega vrha, ker se sprosti v krvni obtok s sorazmerno konstantno hitrostjo.

Dolgotrajni insulinovi pripravki so na voljo v različnih dozirnih oblikah, ki imajo hipoglikemični učinek drugačnega trajanja (od 10 do 36 ur). Dolgotrajen učinek zmanjša število dnevnih injekcij. Običajno se sproščajo v obliki suspenzij, ki se dajejo subkutano ali intramuskularno. Pri diabetični komi in predkomatitisu se podaljšana zdravila ne uporabljajo.

Kombinirani pripravki insulina so suspenzije, ki vsebujejo nevtralni topni insulin kratkega delovanja in insulin-izofan (srednja dolžina delovanja) v določenih razmerjih. Takšna kombinacija insulina različnega trajanja delovanja v enem pripravku omogoča, da bolnika shranite iz dveh injekcij z ločeno uporabo pripravkov.

Indikacije. Glavna indikacija za inzulin diabetes tipa 1, vendar v določenih okoliščinah se upravlja in diabetesa tipa 2, vključno ko odpornost na oralnih hipoglikemičnih sredstev, pri sočasno hude bolezni, za pripravo kirurškega posega, diabetična koma, diabetesa pri nosečnicah. Kratko delujoči insulini se uporabljajo ne le diabetesa, ampak tudi v nekaterih drugih patoloških procesov, na primer, pri skupni izčrpanja (kot anaboličnega sredstva), furunkuloza, hipertiroidizmom bolezni želodca (atonije, gastroptosis), kroničnega hepatitisa, primarne oblike ciroze, kot tudi nekatere psihiatrične motnje (velike doze insulina - tako imenovani hipoglikemično komo); včasih se uporablja kot komponenta "polarizirajočih" rešitev, ki se uporabljajo za zdravljenje akutnega srčnega popuščanja.

Insulin je glavno specifično zdravljenje diabetes mellitus. Zdravljenje sladkorne bolezni poteka po posebej razvitih shemah z uporabo pripravkov insulina z različnim trajanjem delovanja. Izbira zdravila je odvisna od resnosti in značilnosti poteka bolezni, splošnega stanja pacienta ter od stopnje nastanka in trajanja hipoglikemičnega učinka zdravila.

Uporabljajo se vsi inzulinski pripravki, pod pogojem, da se prehrana strogo drži, kar omejuje energijsko vrednost hrane (od 1700 do 3000 kcal).

Pri določanju odmerka insulina vodijo nivo glikemije na tešče in čez dan ter nivo glukozurije čez dan. Končni izbor odmerka poteka pod nadzorom zmanjšanja hiperglikemije, glukozurije in splošnega stanja pacienta.

Kontraindikacije. Inzulin je kontraindicirana pri bolezni in stanj, ki se pojavljajo pri hipoglikemijo (inzulinomom na primer), akutna jeter, trebušne slinavke, ledvic, želodca in dvanajstnika, dekompenzirano srčnih bolezni, pri akutni koronarni insuficienco in drugih bolezni.

Uporaba med nosečnostjo. Glavna obravnava diabetesa med nosečnostjo je zdravljenje z insulinom, ki se izvaja pod natančnim nadzorom. Pri sladkorni bolezni tipa 1 nadaljujemo z zdravljenjem z insulinom. Pri diabetes mellitusu tipa 2 se peroralna hipoglikemična zdravila odpravijo in dieto zdravljenje se izvaja.

Gestacijski diabetes mellitus (diabetes nosečnic) je kršitev metabolizma ogljikovih hidratov, ki se je prvič pojavila med nosečnostjo. Gestacijski diabetes mellitus spremlja povečano tveganje perinatalne smrtnosti, pogostost prirojenih malformacij in tveganje za napredovanje diabetesa 5-10 let po porodu. Zdravljenje gestacijskega diabetesa se začne z dietoterapijo. Z neučinkovitostjo dietne terapije se uporablja insulin.

Pri bolnikih z obstoječim ali gestacijskim diabetes mellitusom je pomembno, da med nosečnostjo ohranjate ustrezno regulacijo metabolnih procesov. Potreba po insulinu se lahko v prvem trimesečju nosečnosti zmanjša in se v trimesečju II-III zmanjša. Med in takoj po dobavi se lahko potreba po insulinu dramatično zmanjša (tveganje za nastanek hipoglikemije se poveča). V teh pogojih je skrbno spremljanje glukoze v krvi nujno.

Insulin ne prodre skozi placentno pregrado. Vendar pa materinska protitelesa IgG za insulin potujejo skozi posteljico in lahko povzročijo hiperglikemijo pri plodu z nevtraliziranjem izločenega insulina. Po drugi strani lahko nezaželena disociacija insulinsko-protitelesnih kompleksov povzroči hiperinsulinemijo in hipoglikemijo pri plodu ali novorojenčku. Dokazano je, da prehod iz pripravkov goveje / svinjske insuline na monokomponentna zdravila spremlja zmanjšanje titra protiteles. V zvezi s tem je med nosečnostjo priporočljivo uporabljati samo pripravke za humani insulin.

Insulin analogi (in drugih novo razvitih sredstva), predpisane s previdno v nosečnosti, čeprav zanesljivih podatkov o neželenih učinkih tam. V skladu s FDA priznanih priporočil (Food and Drug Administration), ki določajo možnost uporabe drog med nosečnostjo, pripravek insulina glede na sadje delovanja so kategorizirani kot B (študije reprodukcije na živalih so pokazale škodljive učinke na plod, in ustreznih in dobro kontroliranih študij pri nosečnicah ženske se ne izvaja), ali pa v kategorijo C (študij razmnoževanja pri živalih so pokazale škodljive učinke na plod, in ustreznih in dobro kontroliranih študij pri nosečnicah niso storili, pa potencialne koristi, povezane z uporabo zdravil pri nosečnicah, lahko kljub morebitnemu tveganju upravičijo njegovo uporabo). Tako insulin lispro spada v razred B, in insulin aspart in insulin glargin v razred C.

Zapleti insulinske terapije. Hipoglikemija. Uvedba previsokih odmerkov, kot tudi pomanjkanje vnosa ogljikovih hidratov lahko povzroči neželeno hipoglikemično stanje lahko razvije hipoglikemično komo z izgubo zavesti, krče in depresijo srčne aktivnosti. Hipoglikemija lahko razvije tudi v povezavi z operacijo dodatnih faktorjev, ki povečujejo občutljivost na inzulin (npr adrenalna insuficienca, hipopituitarizmom) ali povečanje glukoze zajemanje tkiva (telesno aktivnost).

Zgodnjimi simptomi hipoglikemije, ki je v veliki meri povezana z aktivacijo simpatičnega živčnega sistema (adrenergični simptomi) vključujejo tahikardijo, hladen znoj, tresenje, z aktiviranjem parasimpatikom - močno lakoto, slabost in mravljinčenje v ustnice in peresa. Pri prvih znakih hipoglikemije so potrebni nujni ukrepi: pacient naj pije sladki čaj ali jesti več kosov sladkorja. Ko se hipoglikemično komo uvedemo v veno 40% -ne raztopine glukoze v količini 20-40 ml in več, dokler bolnik iz kome (običajno ne več kot 100 ml). Hipoglikemijo lahko odstranite tudi z intramuskularnim ali subkutanim dajanjem glukagona.

Povečanje telesne mase z zdravljenjem z insulinom je povezano z odstranjevanjem glukozurije, povečanjem dejanske vsebnosti kalorij v hrani, povečanim apetitom in stimulacijo lipogeneze pod delovanjem insulina. Ob upoštevanju načel racionalne prehrane se lahko ta stranski učinek izogne.

Uporaba sodobnih visoko prečiščenih hormonskih pripravkov (zlasti gensko spremenjenih pripravkov človeškega insulina) relativno redko pripelje do razvoja insulinska rezistenca in pojavov alergije, Vendar taki primeri niso izključeni. Razvoj akutne alergijske reakcije zahteva takojšnjo desenzibilizacijo in zamenjavo zdravila. Pri razvijanju reakcije na pripravke govejih / svinjskih insulina jih je treba nadomestiti s pripravki humanega insulina. Lokalne in sistemske reakcije (srbenje, lokalna ali sistemska izpuščaj, podkožna tvorba vozlički na mestu injiciranja) so povezani z nezadostnim čiščenja insulinom nečistoč ali z uporabo govejega in prašičjega insulina, ki se razlikujejo v aminokislinski sekvenci od človeka.

Najpogostejše alergijske reakcije so koža, ki jo povzročajo protitelesa IgE. Občasno so sistemske alergijske reakcije, kot tudi inzulinska rezistenca, ki jo posredujejo protitelesa IgG.

Slabost vida. Prehodne kršitve refrakcije očesa se pojavijo na samem začetku terapije z insulinom in po 2-3 tednih preidejo neodvisno.

Edema. V prvih tednih zdravljenja so tudi prehodni edemi nog zaradi zadrževanja tekočine v telesu, tako imenovani. insulin edem.

Lokalne reakcije vključujejo lipodistrofija na mestu ponavljajočih se injekcij (redka zapletenost). Izolatna lipoatrofija (izginotje depozitov podkožnih maščob) in lipogipertrofija (povečanje depozicije podkožne maščobe). Ti dve državi sta drugačne narave. Lipoatrofija - imunološka reakcija z uvedbo predvsem slabo očiščenih pripravkov iz živalskega insulina povzroča, zdaj skoraj ne pride. Lipohipertrofija razvojem in uporabo visoko očiščenega priprave humani insulin in se lahko pojavijo pri zloraba dajanje tehnika (hladno zdravila, penetracijo alkohola pod kožo), pa tudi zaradi anaboličnega delovanja lokalnega pripravka. Lipohypertrophy ustvarja kozmetično napako, kar je problem za bolnike. Poleg tega je zaradi te pomanjkljivosti absorpcija zdravila poslabšana. Da bi preprečili razvoj lipohipertrofija priporočene nenehno spreminjajo mest injiciranja v enem prostoru, pri čemer je razdalja med dvema luknje vsaj 1 cm.

Obstajajo lahko lokalne reakcije, kot je bolečina na mestu injiciranja.

Interakcija. Pripravki insulina se lahko kombinirajo med seboj.

Veliko droge lahko povzroči hipo- ali hiperglikemije ali spremeniti bolnikovega odziva na zdravljenje diabetesa. Upoštevati je treba, interakcija je mogoče, medtem ko je uporaba insulina z drugimi zdravili. Alfa blokatorji beta-agonisti povečujejo izločanje endogenega insulina in poveča učinek zdravila. Hipoglikemično učinek insulina povečanje peroralne antidiabetike, salicilati, zaviralcev MAO (vključno furazolidon, prokarbazin, selegilin), zaviralcev ACE, bromokriptina, oktreotid, sulfonamide, anabolični steroidi (predvsem oxandrolone, methandienone) in androgenov (povečano občutljivost na inzulin in poveča odpornost tkiva na glukagon, kar povzroči hipoglikemijo, zlasti v primeru insulinske rezistence, lahko potrebujejo nižje odmerke insulina), somatostatinskih analogov, gvanetidin DIZO piramide, klofibrat, ketokonazol, litijeve pripravki, Mebendazol, pentamidin, piridoksin, propoksifen, fenilbutazon, fluoksetin, teofilina, fenfluramin, litijeve pripravki, kalcijevi pripravki, tetraciklinov. Klorokin, kinidin, kinin zmanjšajo razgradnjo insulina in lahko poveča koncentracija insulina v krvi in ​​poveča tveganje za hipoglikemijo.

Zaviralci karbonske anhidraze (zlasti acetazolamid), ki spodbujajo β-celice trebušne slinavke, spodbujajo sproščanje insulina in povečujejo občutljivost receptorjev in tkiv na insulin; čeprav hkratna uporaba teh zdravil z insulinom lahko poveča hipoglikemične učinke, je učinek lahko nepredvidljiv.

Veliko zdravil povzroči hiperglikemijo pri zdravih posameznikih in poslabša bolezni pri bolnikih s sladkorno boleznijo. Hipoglikemično učinek insulina oslabila: protiretrovirusnih zdravil, asparaginaze oralne hormonske kontracepcije, kortikosteroidi, diuretiki (tiazidni, etakrinska kislina), heparin antagonisti H2-receptorji, sulfinpirazon, triciklični antidepresivi, dobutamin, izoniazid, kalcitonin, niacin, simpatomimetiki, danazol, klonidin, CCB, diazoksid, morfin, fenitoin, rastni hormon, ščitnični hormoni, fenotiazinski derivati, nikotina, etanola.

Glukokortikoidi in adrenalin imajo na perifernih tkivih nasproten učinek insulina. Na primer, lahko dolgotrajna uporaba glukokortikoidov povzroči sistemsko hiperglikemijo do diabetesa (steroidnega diabetes), ki ga je mogoče opaziti pri približno 14% bolnikov, ki so prejemali sistemskih kortikosteroidov v nekaj tednih ali dolgotrajna uporaba lokalnih kortikosteroidov. Nekatera zdravila neposredno inhibira izločanje insulina (fenitoin, klonidin, diltiazem) ali z zmanjšanjem kalija zalog (diuretiki). Ščitnični hormoni pospešujejo metabolizem insulina.

Najpomembnejši in pogosto vplivajo na delovanje insulinskih beta-adrenoblockov, peroralnih hipoglikemičnih učinkovin, glukokortikoidov, etanola, salicilatov.

Etanol zavira glukoneogenezo v jetrih. Ta učinek opazimo pri vseh ljudeh. V zvezi s tem je treba upoštevati, da zloraba alkoholnih pijač v ozadju zdravljenja z insulinom lahko privede do razvoja hude hipoglikemije. Majhne količine alkohola, vzetega s hrano, običajno ne povzročajo težav.

Beta-blokatorji lahko inhibira izločanje inzulina, spremenijo metabolizem ogljikovih hidratov in poveča periferno odpornost na inzulin, kar povzroči hiperglikemijo. Vendar pa se lahko zavira tudi učinke kateholaminov v glukoneogenezo in glikogenolizo, pri čemer obstaja nevarnost hude hipoglikemije dogodkov pri bolnikih s sladkorno boleznijo. Poleg tega je lahko vsak izmed blokatorjev beta adrenergičnih zakrije znake z nižjimi vrednostmi glukoze v krvi (vključno tremor, palpitacije) povzroča, s čimer se rešuje pravočasno prepoznavanje hipoglikemija pacienta. Selektivna beta1-adrenoblockerji (vključno z acebutololom, atenololom, betaksololom, bisoprololom, metoprololom) v manjšem obsegu prikazujejo te učinke.

NSAID in salicilate v velikih odmerkih zavira sintezo prostaglandina E (ki zavira izločanje endogenega insulina) in s tem poveča bazalno izločanje insulina, poveča občutljivost beta celic trebušne slinavke v glukozo; hipoglikemično učinek, medtem ko lahko aplikacija potrebna prilagoditev odmerka NSAID ali salicilata in / ali insulina, zlasti s podaljšanim souporabi.

Trenutno se proizvaja veliko število pripravkov insulina, vklj. ki izhajajo iz trebušne slinavke živali in sintetizirajo z genskim inženiringom. Izbrana zdravila za terapijo z insulinom so gensko inženirstvo visoko prečiščenega humanega insulina z minimalno antigeniko (imunogena aktivnost) in analogi humanega insulina.

Preparati insulina so izdelani v steklenicah, hermetično zatesnjeni z gumijastimi zamaški z valjanjem iz aluminija, v posebno tako imenovanih. insulinske brizge ali injekcijske peresnike. Pri uporabi peresnikov za brizgo so pripravki na voljo v posebnih vialah-kartušah (penfill).

Razvijamo intranazalne oblike insulina in pripravkov insulina za oralno uporabo. S kombinacijo insulina z detergentom in uvedbo aerosola na sluznico sluznice se ucinkovita plazemska raven doseže tako hitro kot z injiciranjem IV bolusa. Preparati insulina za intranazalno in oralno uporabo so v razvoju ali se izvajajo v kliničnih preskušanjih.

Osnovna in klinična farmakologija / Ed. B.G. Kattsunga; trans. z angleščino. Ed. E.E. Zvartau: v 2 t.- M.-SPb.: Binomsko-nevski narečje, 1998.- T. 2. - S. 181-194.

Balabolkin M.I., Klebanova EM, Kreminskaya V.M. Diabetes mellitus: sodobni vidiki diagnoze in zdravljenja / Zdravnik; Ed. G.L. Vyshkovskogo.-2005.- M.: RLS-2005, 2004.- 960 str. (Serija Registra zdravil Rusije radarske postaje).

Balabolkin MI, Petunina NA, Telnova ME, Klebanova EM, Antonova K.V. Vloga insulinske terapije pri nadomestilu sladkorne bolezni / / RMZh.-2007.- T. 15.- № 27 (308). - P. 2072-2077.

Vinogradov VM, Katkova EB, Mukhin EA Farmakologija s receptom / Ed. V.M. Vinogradova.- 4. izd., Rev.-St. Petersburg.: SpetsLit, 2006.- P. 684-692.

Klinična farmakologija Goodman in Gilman / Pod splošno. Ed. A.G. Gilman, ed. J. Hardman in L. Limberd. Trans. z angleščino: M., Practice, 2006.- pp. 1286-1305.

Mashkovskiy M.D. Zdravila: v 2 t.- 14. Ed.-M.: New Wave, 2000.- T. 2.- P. 13-17.

Mikhailov I.B. Priročnik zdravnika o klinični farmakologiji: Vodnik za zdravnike. - St. Petersburg: Foliant, 2001.- str. 562-570.

Racionalna farmakoterapija bolezni endokrinega sistema in presnovnih motenj: roka. za vadbo zdravnikov / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova in drugi; pod družbo. Ed. I.I. Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006.- str. 30-39. (Racionalna farmakoterapija: serijski vodnik za zdravnike, T. 12).

Register bolnikov z drogami v Rusiji / Ed. G.L. Vyshkovskogo.- M.: RLS-2006, 2005.- P. 68-72.

Sergeev PV, Šimanovski NL, Petrov VI Receptorji fiziološko aktivnih snovi: Monografija - M.-Volgograd: Sedem vetrov, 1999.- S. 497-504.

Zvezne smernice o uporabi zdravil (formularni sistem), Ed. A.G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova. " VIII.- M.: ECHO, 2007.- str. 354-363.

Kharkevich DA Farmakologija: učbenik - 7. izd., Pererab. in dodajte.- M.: Geotar-Medicine, 2003.- S. 433-438.

USP izdaja informacije. V. 1.- 23. ed.- Micromedex, Inc., ZDA, 2003.- P. 1546-1569.

Več Člankov O Sladkorni Bolezni

Vprašanje "fruktoza ali sladkor je boljši pri izgubi teže in zdravja na splošno?" Izguba teže se zelo pogosto zahteva. Zdi se, da je narava prevarana.

Na zeleni embalaži nadomestnega sladkorja Fit Parad je napisana "naravna". Obrnili smo polje in prebrali sestavo: eritritol sukraloza izvleček bokov stevisoid.

Leta 1943 je znanstvenik Dorogov izumil zdravilo, ki ga lahko uporabljajo bolniki z motnjami presnove ogljikovih hidratov. Res je, da je zdravilo mogoče najti le v veterinarskih lekarnah.